20.12.2012

 Der 
Transkriptionsfaktor Nrf2 reguliert über die Bindung an eine Konsensus-Sequenz, das antioxidant responsive element (ARE), die Expression antioxidativer und fremdstoffmetabolisierender Enzyme und vermittelt so einen Schutz gegenüber zellulärem Stress.

Als bekannter Aktivator des Nrf2-Signalwegs führte sowohl die Inkubation mit tBHQ als auch die Inkubation mit Quercetin und Fisetin zu einer Translokation und nukleären Akkumulation von Nrf2. 

Stichwörter:

Nrf2, ARE, Flavonoide, Antioxidantien, HO-1

 

Activation of the Keap1/Nrf2 pathway for neuroprotection by electrophillic phase II inducers

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Fig. 6.

Fig. 6.

Proposed mechanism of neuroprotective effects afforded by NEPP compounds through Keap1/Nrf2 transcriptional activation of HO-1 and subsequent antioxidant action.                            

 

 

Dokument: Wirkung von Flavonoiden auf den redoxsensitiven Nrf2 Signalweg in Säugerzellen

Titel: Wirkung von Flavonoiden auf den redoxsensitiven Nrf2 Signalweg in Säugerzellen
Weiterer Titel: Effects of flavonoids on redoxsensitive Nrf2-signalling in mammalian cells
URL für Lesezeichen: http://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15501
URN (NBN): urn:nbn:de:hbz:061-20100706-090308-4
Kollektion: Dissertationen
Sprache: Deutsch
Dokumententyp: Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp: Text
Autor: Rohrig, Ricarda [Autor]
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[Details] 13,47 MB in einer Datei
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Dateien vom 02.07.2010 / geändert 02.07.2010
Beitragende: PD Wätjen, Wim [Betreuer/Doktorvater]
Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter]
Stichwörter: Nrf2, ARE, Flavonoide, Antioxidantien, HO-1
Dokumententyp (erweitert): Dissertation
Dewey Dezimal-Klassifikation: 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
   

Dokument: Wirkung von Flavonoiden auf den redoxsensitiven Nrf2 Signalweg in Säugerzellen

Titel: Wirkung von Flavonoiden auf den redoxsensitiven Nrf2 Signalweg in Säugerzellen
Weiterer Titel: Effects of flavonoids on redoxsensitive Nrf2-signalling in mammalian cells
URL für Lesezeichen: http://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15501
URN (NBN): urn:nbn:de:hbz:061-20100706-090308-4
Kollektion: Dissertationen
Sprache: Deutsch
Dokumententyp: Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp: Text
Autor: Rohrig, Ricarda [Autor]
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Beitragende: PD Wätjen, Wim [Betreuer/Doktorvater]
Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter]
Stichwörter: Nrf2, ARE, Flavonoide, Antioxidantien, HO-1
Dokumententyp (erweitert): Dissertation
Dewey Dezimal-Klassifikation: 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:

Auf Grund der in epidemiologischen Studien postulierten gesundheitsförderlichen
Eigenschaften sind Flavonoide auch in konzentrierter Form als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich. Als Nahrungsergänzungsmittel bedürfen sie jedoch keiner Zulassung mit entsprechenden toxikologischen Prüfungen, sondern lediglich einer Anmeldung. Für eine toxikologische Bewertung von Flavonoiden ist die Identifizierung ihrer zellulären und molekularen Wirkmechanismen essentiell.
In dieser Arbeit wurden 9 strukturverwandte Flavonoide untersucht. Da der Darm ein erstes Zielorgan der Flavonoide darstellt, wurde die Toxizität der verwendeten
Flavonoide vergleichend in Hct 116 und Caco2 Kolon-Karzinomzelllinien bis zu einer
Konzentration von 100 μM untersucht. In Hct 116 Zellen konnte für 90 μM Galangin, 25 μM Apigenin und 25 μM Chrysin nach 24h Inkubation ein EC50 Wert abgeleitet werden. In Caco2 Zellen konnte lediglich für 50 μM Galangin nach 24h Inkubation ein EC50 Wert bestimmt werden. Somit zeigen die untersuchten Flavonoide eine geringe Zytotoxizität gegenüber den eingesetzten Darmzelllinien. Zur Ermittlung der antioxidativen Kapazität wurden die Flavonoide sowohl zellfrei (TEAC) als auch im Zellkultursystem (DCF) untersucht. Im TEAC-Assay zeigten die Flavonoide bis auf Galangin, Apigenin und ein relativ hohes Reduktionspotential. Im zellbasierten DCF-Assay bestätigten sich im Wesentlichen die Ergebnisse des TEAC-Assays. 

Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden molekulare Wirkungen der verwendeten Substanzen auf den redox-sensitiven Nrf2-Signalweg untersucht. Der
Transkriptionsfaktor Nrf2 reguliert über die Bindung an eine Konsensus-Sequenz, das antioxidant responsive element (ARE), die Expression antioxidativer und fremdstoffmetabolisierender Enzyme und vermittelt so einen Schutz gegenüber zellulärem Stress. Als bekannter Aktivator des Nrf2-Signalwegs führte sowohl die Inkubation mit tBHQ als auch die Inkubation mit Quercetin und Fisetin zu einer Translokation und nukleären Akkumulation von Nrf2. Mit tBHQ konnte bereits mit einer Konzentration von 50 μM und nach 30 min eine deutliche Anreicherung von Nrf2 im Kern gezeigt werden. Quercetin zeigte nach 4h eine nukleäre Lokalisation von Nrf2 in einer Konzentration von 25 μM. Fisetin bewirkte in niedrigeren Konzentrationen (5 μM) nach 4h eine Kern-Akkumulation und auch die Inkubation mit 50 μM Kaempferol führte nach 4h zu einer 5-fachen Nrf2- Kernakkumulation. Die nukleäre Nrf2-Akkumulation durch Quercetin, Kaempferol und Fisetin konnte mikroskopisch durch den Einsatz eines Nrf2-GFP-Fusionsprotein-Konstrukts bestätigt werden. Mit Hilfe eines ARE-Luziferase-Reportergen-Konstrukts wurde überprüft, ob die nukleäre Akkumulation von Nrf2 mit einer Aktivierung des ARE
einhergeht. Die Inkubation von Hct 116 Zellen mit 50 μM tBHQ führte zu einer 7-fachen Zunahme der ARE-abhängigen Luziferase Aktivität. 50 μM Quercetin bewirkten eine zu tBHQ vergleichbare Aktivitätszunahme, für 50 μM Fisetin konnte eine 3,4-fache Induktion und für 50 μM Kaempferol eine 5-fache Induktion der ARE-abhängigen Luziferase Aktivität gemessen werden. In einem weiteren experimentellen Ansatz wurde die Expression des Nrf2-abhängigen Gens Hämoxygenase 1 (HO-1) untersucht. tBHQ bewirkte eine 4–fache Induktion des
HO-1 Transkripts, wohingegen Quercetin die HO-1 nur leicht induzierte und die anderen Flavonoide die HO-1 Expression nicht induzieren konnten. Dies deutet darauf hin, dass die nukleäre Akkumulation von Nrf2 nach Flavonoidinkubation ausreichend ist für die signifikante Transaktivierung am ARE-Element, jedoch sind vermutlich an der Regulation der HO-1 Expression weitere regulatorische Proteine beteiligt. Nach einem der aktuell diskutierten Modelle der Nrf2 Regulation wird an seinen Inhibitor (Keap1) gebundenes zytosolisches Nrf2 ständig über das Proteasom degradiert und muss konstitutiv neu synthetisiert werden. Dieses Modell wird durch die Ergebnisse gestützt. Zum Einen erfolgt die nukleäre Nrf2-Akkumulation nach Inkubation mit tBHQ innerhalb weniger Minuten, zum Anderen wurde die Nrf2 Expression des Transkriptionsfaktors auf mRNA Ebene nicht durch tBHQ verändert. Ein weiterer Hinweis, welcher für dieses Modell spricht, ist die Tatsache, dass Nrf2 nur nach vorheriger Hemmung der proteosomalen Degradation mit MG132 in der zytosolischen Proteinfraktion detektiert werden konnte. Obwohl einige der untersuchten Flavonoide zu einer nukleären Akkumulation von Nrf2 führten, wirken sie nicht über Hemmung der
Chymotrypsinaktivität des Proteasoms. Zusammengefasst zeigen die vorgestellten
Ergebnisse, dass Flavonoide in der Lage sind, den redox-sensitiven Nrf2-Signalweg zu beeinflussen und somit die zelluläre Stressantwort zu verändern, was für eine abschließende toxikologische Beurteilung dieser Substanzen von Bedeutung ist.

 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

Cover


Published online before print January 9, 2006, doi: 10.1073/pnas.0505723102 PNAS January 17, 2006 vol. 103 no. 3 768-773

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QUELLEN : 

  1.  
     

    Wirkung von Flavonoiden auf den redoxsensitiven Nrf2 Signalweg

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    von R Rohrig – 2010
    2. Juli 2010 – Titel: Wirkung von Flavonoiden auf den redoxsensitiven Nrf2 Signalweg in Säugerzellen. Weiterer Titel: Effects of flavonoids on redoxsensitive

  2.  
     

    [PDF] 

    Ricarda Rohrig – Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

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    von R Rohrig
    auf den redoxsensitiven Nrf2Signalweg in Säugerzellen. Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen

    3  

    1. [PDF] 

      modulation des intrazellulären redox-status durch die mykotoxine

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      Durch eine Aktivierung des Nrf2-ARE-Signalweges kann daher auf eine mögliche. Generierung von oxidativem Stress zurückgeschlossen werden. Weiterhin

      1. Bilder zu nrf2 signalweg

         

      2.  
         

        NFE2L2 – Wikipedia, the free encyclopedia

        en.wikipedia.org/wiki/NFE2L2Im Cache – Ähnliche Seiten – Diese Seite übersetzenTeilen

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        Nrf2-Keap1 signaling pathway regulates human UGT1A1 expression in vitro and in transgenic UGT1 mice“. J. Biol. Chem. 282 (12): 8749–58. doi:10.1074/jbc.

      3.  
         

        DiscoveRx – NRF2 Pathway

        www.discoverx.com/…/signaling…/signalIm Cache – Diese Seite übersetzenTeilen

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        Targets / Signaling Pathways / Signaling Pathway Landing Pages / NRF2 Pathway. Share. Print Signaling Pathway Targets by Therapeutic/Disease Area

      4.  
         

        Keap1/Nrf2 signaling regulates oxidative stress tolerance and

        www.ncbi.nlm.nih.gov/…/PMC2257869/Ähnliche Seiten – Diese Seite übersetzenTeilen

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        von GP Sykiotis – 2008 – Zitiert durch: 86Ähnliche Artikel
        1 Jan 2009 – Keap1/Nrf2 signaling defends organisms against the detrimental effects of oxidative stress, and has been suggested to abate its consequences

        …….. tp

      INTRODUCTION

      Nrf2 (NF-E2-Related Factor 2) is a transcription factor of the leucine zipper family, and Keap1 (Kelch-like ECH-Associated Protein 1) is its specific repressor. Keap1/Nrf2 signaling mediates cellular responses to oxidative stresses and electrophilic xenobiotics (Motohashi and Yamamoto, 2004). 

      Studies in keap1 and nrf2 knockout mice have demonstrated the crucial role of the Keap1/Nrf2 module as a multi-organ protector in vivo. Nrf2 signaling defends the organism against the sequelae of oxidative stress, including aging-related diseases like neurodegeneration, chronic inflammation, and cancer (Lee et al., 2005; Motohashi and Yamamoto, 2004). Thus, Nrf2 is a prominent target in the discovery of preventive and therapeutic modalities for such diseases. Importantly, compounds that activate Nrf2 have been shown to prevent cancer in animal models, and they are currently evaluated in human clinical trials for cancer chemoprevention (the prevention of cancer in high risk individuals through the use of non-toxic natural or synthetic agents) (Sporn and Liby, 2005; Yu and Kensler, 2005; Zhang et al., 1997). On the other hand, the recent discovery of keap1 somatic mutations in cancer cell lines and human cancer samples suggests that the aberrant activation of Nrf2 signaling may also contribute to carcinogenesis and promote resistance to chemotherapy (Padmanabhan et al., 2006; Singh et al., 2006).

       Thus, a better understanding of the Keap1/Nrf2 pathway and of its roles in health and disease is urgently needed.

      SUMMARY

      Keap1/Nrf2 signaling defends organisms against the detrimental effects of oxidative stress, and has been suggested to abate its consequences, including aging-associated diseases like neurodegeneration, chronic inflammation, and cancer. Nrf2 is a prominent target for drug discovery, and Nrf2-activating agents are in clinical trials for cancer chemoprevention. However, aberrant activation of Nrf2 by keap1 somatic mutations may contribute to carcinogenesis and promote resistance to chemotherapy. 

      To evaluate potential functions of Keap1 and Nrf2 for organismal homeostasis, we characterized the pathway in Drosophila. We demonstrate that Keap1/Nrf2 signaling in the fruitfly is activated by oxidants, induces antioxidant and detoxification responses, and confers increased tolerance to oxidative stress. Importantly, keap1 loss-of-function mutations extend the lifespan of Drosophila males, supporting a role for Nrf2 signaling in the regulation of longevity. Interestingly, cancer chemopreventive drugs potently stimulate Drosophila Nrf2 activity, suggesting the fruitfly as an experimental system to identify and characterize such agents.

      NF-E2 Related Factors and INrf2 (Keap1)

      Activation of gene transcription through the ARE is controlled by the cap ’n‘ collar (CNC) family of factors that comprises four members namely Nrf1, Nrf2, Nrf3, and p45 NF-E2 (19-21). Nrf1 and Nrf2 are ubiquitously expressed, whereas the expression of Nrf3 is restricted to placenta and liver while NF-E2 is restricted to erythrocytes [22, 21]. Knockout studies reveal that Nrf1 and Nrf2 have distinct phenotypes and different roles [23-24]. The Nrf1 gene is essential for embryonic development and liver-specific Nrf1 knockout mice develop non-alcoholic steatohepatitis [25-26]. In contrast, Nrf2 knockout mice are viable and exhibit no obvious phenotypic defects, but are nevertheless extremely sensitive to oxidative and environmental stress [27-29]. Nrf2 reportedly is the main mediator of cellular adaptation to redox stress [reviewed in 2-6]. Nrf2 contains proline rich transcriptional activation, CNC, DNA binding, and leucine rich heterodimerization domains (Figure 1) [reviewed in 2-6]. As a transcription factor, Nrf2 heterodimerizes with small Maf or Jun proteins and binds to ARE [reviewed in 2-6]. It is noteworthy that DJ-1, a Parkinson’s associated protein, and p21, a cell cycle related protein, directly interact with Nrf2 resulting in activation of ARE- mediated gene expression [30-32].

      Figure 1: Nrf2:INrf2 Cellular Sensors of Oxidative/Electrophilic Stress. Nrf2, NF-E2 Related Factor 2; INrf2, Inhibitor of Nrf2 also known as Keap1; NTR, N-Terminal Region; BTB, Broad complex, Tramtrack, Bric-a-brac; IVR, Intervening/linker Region; DGR, Kelch domain/diglycine repeats; CTR, C-Terminal Region, CNC, cap ‘n’ collar; BZIP, basic leucine zipper 

      HIER DAS ENGLISCH-SPRACHIGE E-BOOK

      Quelle http://www.sabiosciences.com/pathwaymagazine/pathways12/nrf2-signaling-oxidative-stress-cellular-protection.php

       

      …………………………………………………………………………………..

      Deutsche Informationen: 

      Astaxanthin – Das Super-Antioxidans

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       Astaxanthin ist das stärkste Antioxidans der Welt. Es färbt Lachse rosa und gibt ihnen die Kraft, tagelang gegen das Tosen des Wassers stromaufwärts zu schwimmen. Möchten auch Sie eine solche Kraft verspüren? Astaxanthin macht Leistung einfach – und nicht nur das. Astaxanthin macht stressresistent, beugt Herzkrankheiten vor, lindert chronische Entzündungsprozesse, reduziert Gelenkschmerzen und schützt die Haut auf natürliche Weise vor der Sonne.

       

      Lesen Sie mehr unter: http://www.zentrum-der-gesundheit.de/astaxanthin-ia.html#ixzz2FameY9WM

      Astaxanthin kann auch Ihnen helfen

      Genau wie Max kann jeder Mensch – ob jung oder alt, ob Sportler oder nicht – von Astaxanthin profitieren und aus diesem Stoff mehr Energie, bessere Kondition und mehr Kraft schöpfen:

      • Menschen mit stressigem Tagesablauf können mit Hilfe von Astaxanthin Stress und Spannung besser ertragen,
      • Sportler sind leistungsfähiger,
      • Geschwächte und Kranke regenerieren schneller,
      • Menschen mit Rheuma spüren eine Reduktion der Schmerzen und weniger Steifheit,
      • die Behandlung chronischer Darmbeschwerden lässt sich mit Astaxanthin unterstützen oder gar – gemeinsam mit anderen Maßnahmen – zu einem guten Ende führen,
      • Akne lässt nach,
      • Krebs im Vorstadium kann sich bessern
      • Tumormarker bessern sich,
      • degenerative Augenkrankheiten werden gelindert oder verschwinden ganz,
      • Cholesterinwerte sinken und
      • die Haut wird von innen heraus vor Sonnenbrand geschützt, so dass man mit Astaxanthin länger in der Sonne bleiben kann, ohne sich die Haut zu verbrennen.

      Was ist Astaxanthin?

      Astaxanthin ist ein Carotinoid. Carotinoide sind für die kräftigen Farben vieler Früchte und Gemüse zuständig. Sie färben Tomaten rot, Maiskörner gelb und Karotten orange. Es gibt über 700 verschiedene Carotinoide, von denen der Mensch nur wenige kennt.

      Carotinoide werden in zwei Gruppen aufgeteilt: In die Carotine und die Xanthophylle. Zu den Carotinen gehören beispielsweise das Beta-Carotin aus Karotten sowie das Lycopin aus Tomaten. Zu den Xanthophyllen gehören das Lutein und Zeaxanthin (z. B. in Spinat) – aber auch das Astaxanthin.

      Woher kommt Astaxanthin?

      Astaxanthin kommt natürlicherweise besonders häufig in Algen (Plankton) vor, aber auch in einer beschränkten Anzahl von Pilzen und Bakterien. Wenn nun andere Tiere diese Algen in großen Mengen fressen und das Astaxanthin in sich anreichern, dann werden sie rosa. Das ist bei Lachsen der Fall, bei Forellen, Hummer, Shrimps, Krill, Krabben und auch bei den Flamingos. Lachse enthalten die höchste Astaxanthin-Konzentration der Welt. Der rote Stoff konzentriert sich in ihren Muskeln und macht sie zu den Ausdauer-Champions der Tierwelt. Ohne Astaxanthin wären Lachse nicht nur zu schwach, um stromaufwärts zu schwimmen, sondern sähen außerdem blass und erschöpft aus.

      Bisher genehmigte HC , Health Claims für Astaxanthin :

      In den USA ist manches anders

      Produkte aus den USA sind hier klar im Vorteil, weil es dort neben den health claims auch so genannte „structure/function claims“ gibt, die in Europa nicht erlaubt sind. Diese müssen nicht von der FDA genehmigt werden, weil sie sich nicht auf bestimmte Krankheiten/Leiden beziehen sondern auf allgemeine Körperfunktionen. Dennoch unterliegen sie einer Zulassung, die überprüft, ob sie wahrheitsgemäß, nicht irreführend und gut begründet sind.

      Bei Herstellern von Gesundheitsprodukten sind diese nicht so begehrt, helfen aber sehr das Potential eines Produktes darzustellen. Und sie dürfen sogar auf dem Produkt angegeben werden.

      Eine der Herstellerfirmen von Astaxanthin darf daher seit 3 Jahren die folgenden Claims verwenden:2

      Die 12 Claims für Astaxanthin sind:
      1. Supports a healthy immune system
      2. Supports eye health
      3. Supports joint health
      4. Supports connective tissue health
      5. Supports skin health
      6. Supports cardiovascular health
      7. Supports neurological health
      8. Helps maintain a healthy digestive system
      9. Supports muscle function
      10. Supports muscle recovery after exercise
      11. Helps maintain healthy cellular membranes after exposure to UV light
      12. Helps maintain a normal oxidant:antioxidant balance

      Die Übersetzung:
      1. Unterstützt ein gesundes Immunsystem
      2. Unterstützt die Gesundheit der Augen
      3. Unterstützt die Gesundheit der Gelenke
      4. Unterstützt ein gesundes Bindegewebe
      5. Unterstützt eine gesunde Haut
      6. Unterstützt die Gesundheit des Herz-Kreislauf-Systems
      7. Unterstützt die Gesundheit des Nervensystems
      8. Hilft ein gesundes Verdauungssystem zu erhalten
      9. Unterstützt die Funktion der Muskulatur
      10. Unterstützt die Erholung nach körperlicher Belastung
      11. Hilft gesunde Zellmembranen zu erhalten nachdem sie UV-Strahlung ausgesetzt waren
      12. Hilft ein normales Oxidantien/Antioxidantien-Gleichgewicht zu erhalten

       

       

       

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Thomas Pfluger, Dr.med. Artikel der Quelle:https://wikione.de/nrf2-signale.html
Autor:
Bio: Arzt, Facharzt für Allgemeinmedizin , Naturheilverfahren, Umweltmedizin. Social Media , Wordpress .

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